Introducción
Los ensayos clínicos controlados son necesarios para la autorización de un medicamento, de acuerdo con la Ley General de Sanidad. La Ley del Medicamento dedica su título tercero a los ensayos clínicos y se desarrolla mediante el RD 561/1993 por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos; actualmente están regulados por el RD 223/2004. Por su parte, la Unión Europea ha venido publicando diferentes directivas para regular los Ensayos clínicos.
Se entiende por ensayo clínico:
1. Toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o demás efectos farmacodimánicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.
Se considera como evaluación experimental:
Aquel estudio en que se utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso distinto de las autorizadas.
El ensayo clínico se puede realizar en fase I, II, III y IV.
Fase I : Constituye el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (sería el caso de los ensayos clínicos en pediatría), y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.
Fase II. Representa el segundo estadio en la evaluación de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tiene como objetivo: proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos.
Fase III : Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realiza con una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la población general a la que irá destinado el medicamento. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.
Fase IV : Son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización . Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II, III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distintas de las autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.
En la realización de un ensayo clínico intervienen:
1. Promotor, investigador principal, monitor.
2. Sujetos del ensayo clínico.
3. Producto objeto de ensayo clínico.
Promotor
Es la persona física o jurídica que tiene interés en su realización, firma las solicitudes de autorización dirigidas al Comité Ético de Investigación Clínica o a la Agencia Española de Medicamentos y productos Sanitarios(AEMyPS). Se responsabiliza del ensayo, incluyendo su organización, comienzo y financiación.
Investigador principal:
Es quién dirige la realización práctica del ensayo, firma junto con el promotor la solicitud y se corresponsabiliza con él. Solamente podrá actuar como investigador un profesional sanitario suficientemente calificado para evaluar la respuesta a la sustancia o medicamento objeto de estudio, con experiencia en investigación y en el área clínica del ensayo propuesto y con reconocidos criterios de ética e integridad profesional.
Monitor
Es el profesional capacitado con la necesaria competencia clínica elegido por el promotor que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal, cuando no concurran en la misma persona (art 63.2 LM y art. 36 RD). Si son la misma persona la figura del monitor ha de entenderse que ha de existir igual, ya que deberá comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución y documentación de los medicamentos en investigación es seguro y adecuado y deberá visitar al investigador antes, durante y después del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo. La legislación comunitaria no menciona esta figura.
Sujetos del ensayo clínico
El sujeto del ensayo es la persona sana o enferma que participa en el mismo, después de haber otorgado libremente su consentimiento informado. En los ensayos clínicos sin beneficio directo para la salud de los voluntarios participantes, el riesgo que estos sujetos asumen está justificado en razón del beneficio esperado para la colectividad.
En los ensayos clínicos con medicamentos huérfanos, el sujeto presenta unas peculiaridades cuantitativa y cualitativamente, puesto que estos medicamentos van destinados a enfermedades poco frecuentes y el número de sujetos es reducido. Aunque la legislación no establece número mínimo de sujetos para la realización de un ensayo clínico, en la práctica se considera un margen de individuos suficiente para asegurar la efectividad del ensayo según la fase del mismo, margen que en algunas de las fases es imposible de cumplir en este tipo de medicamentos; la situación la prevé la normativa de la UE y la española para estos casos excepcionales, si bien la autorización de la especialidad farmacéutica se dará con unas determinadas reservas
En menores de edad e incapaces y en personas con la autonomía o competencia disminuida para dar su consentimiento, sólo podrán realizarse ensayos de interés cuando no haya alternativa, debido a que la patología en estudio sólo se da en estos casos. Sin embargo podrán realizarse ensayos sin fines terapéuticos si el Comité Ético de Investigación Clínica determina que se cumple todo lo siguiente:
a) Se adoptan las medidas necesarias para que el riesgo sea mínimo.
b) Las experiencias a que van a ser sometidos son equivalentes a las que corresponden a su situación médica, psicológica, social o educacional.
c) Del ensayo se obtendrán conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situación objeto de investigación, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla.
d) Estos conocimientos no pueden ser obtenidos de otro modo.
e) Existen garantías sobre la correcta obtención del consentimiento informado, de acuerdo con lo contemplado en el artículo 12 del RD 767/1993.
Otro caso especial en la realización de un ensayo clínico es el de las mujeres gestantes o en período de lactancia, donde sólo se podrán realizar ensayos clínicos sin finalidad terapéutica cuando el Comité Ético de Investigación Clínica concluya que no suponen ningún riesgo previsible para su salud ni para la del feto o niño y que se obtendrán conocimientos útiles y relevantes sobre el embarazo o la lactancia.
Se prevé que los sujetos participantes en ensayos sin interés terapéutico particular recibirán del promotor una compensación por las molestias sufridas. La cuantía de la compensación económica estará en relación con las características del ensayo, pero nunca será tan elevada como para inducir a un sujeto a participar por motivos económicos. La contraprestación que se hubiese pactado por el sometimiento voluntario a la experiencia se percibirá en todo caso, si bien se reducirá equitativamente según la participación del sujeto en la experimentación, en el supuesto de que desista. En los casos extraordinarios de investigaciones sin fines terapéuticos en menores e incapaces o personas con la competencia o autonomía disminuidas, se tomarán las medidas necesarias para evitar la posible explotación de estos sujetos.
Con relación a los derechos fundamentales de la persona, en la realización de un ensayo clínico se seguirán los preceptos establecidos en:
La declaración Universal de los Derechos Humanos de 1948.
El Código de Nuremberg de 1949.
La Declaración de Helsinki, adoptada en por 18ª Asamblea Médica Mundial, junio 1964, en la que se establecen las recomendaciones para orientar a los médicos que realizan investigaciones biomédicas en seres humanos. Esta declaración ha sido enmendada en diversas ocasiones:
1975: 29ª A.M.M. , Tokio, octubre.
1983: 35ª A.M.M., Venecia, octubre.
1989: 41ª A.M.M. Hong Kong, septiembre.
1996: 48ª A.M.M. Somerset West, Sudáfrica, octubre.
2000: 52ª A.M.M. Edinburgh, Escocia, octubre.
El Convenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina (Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina), hecho en Oviedo el 4 de abril de 1997 y firmado en España el Instrumento de ratificación el 23 de julio de 1999 (BOE de 11 de noviembre).
Para la realización de un ensayo clínico se necesita el consentimiento informado del sujeto y el informe previo del Comité Ético de Investigación Clínica.
Consentimiento informado
El sujeto deberá otorgar libremente el consentimiento informado antes de ser incluido en un ensayo clínico y todas las personas implicadas en un ensayo clínico evitarán cualquier influencia sobre el sujeto participante en el ensayo. Se entiende por consentimiento informado el procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el ensayo clínico, después de haber comprendido la información que se le ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos, alternativas posibles, derechos y responsabilidades. El consentimiento se expresará preferiblemente por escrito, o en su defecto, de forma oral ante testigos independientes del equipo investigador que lo declararán por escrito bajo su responsabilidad.
En los ensayos clínicos sin interés terapéutico para el paciente, su consentimiento será necesariamente por escrito.
En los casos de sujetos menores de edad e incapaces, el consentimiento lo otorgará siempre por escrito su representante legal, tras haber recibido y comprendido la información mencionada. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan y, en todo caso, cuando el menor tenga doce o más años, deberá prestar además su consentimiento después de haber recibido la información necesaria adaptada a su nivel de entendimiento.
El consentimiento del representante legal y del menor, en su caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal, previamente a la realización del ensayo. Para ello el médico responsable firmará el documento de notificación al Ministerio Fiscal y lo entregará el promotor en el momento en que se haya aceptado el ensayo clínico.
En el caso excepcional en que por urgencia de la aplicación del tratamiento no fuera posible disponer del consentimiento del sujeto o de su representante legal en el momento de su inclusión en el ensayo clínico, se informa al Comité Ético de Investigación Clínica y al promotor por el investigador, explicando las razones que han dado lugar al mismo. Esta situación estará prevista en el protocolo del ensayo y sólo será posible cuando tenga interés terapéutico particular para el paciente. El sujeto o su representante legal será informado en cuanto sea posible y otorgará su consentimiento para continuar en el ensayo si procediera. Esta circunstancia excepcional sólo podrá aplicarse a ensayos clínicos con interés terapéutico particular para el paciente.
El sujeto del ensayo o su representante podrán revocar su consentimiento en cualquier momento del ensayo sin que por ello se derive para él responsabilidad ni perjuicio alguno.
Lo antes expuesto, se entenderá sin perjuicio de lo previsto en el apartado 2 del artículo 9 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, que establece que los facultativos podrán llevar a cabo las intervenciones clínicas indispensables a favor de la salud del paciente, sin necesidad de contar con su consentimiento, en los siguientes casos:
a) Cuando existe riesgo para la salud pública a causa de razones sanitarias establecidas en la Ley.
b) Cuando existe riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del enfermo y no es posible conseguir su autorización, consultando, cuando las circunstancias lo permitan, a sus familiares o a las personas vinculadas de hecho a él.
Comité Ético de Investigación Clínica
Ningún ensayo clínico podrá realizarse sin informe previo de un Comité Ético de Investigación Clínica, independiente de los promotores e investigadores.
Estará formado, como mínimo, por un equipo interdisciplinario integrado por médicos, farmacéuticos de hospital, farmacólogos clínicos, personal de enfermería y personas ajenas a las profesiones sanitarias de las que al menos uno será jurista.
Serán acreditados por la autoridad sanitaria competente de la Comunidad Autónoma que habrá de comunicarlo al Ministerio de Sanidad. Las Comunidades Autónomas son las que tienen potestad de regular las normas de acreditación de los Comités Éticos, si bien el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá los criterios comunes para la acreditación.
Derecho a la intimidad personal
Se deberá proteger el derecho a la intimidad personal reconocido en la Constitución Española y en la Ley General de Sanidad; por ello, todas las partes implicadas en un ensayo clínico guardarán la más estricta confidencialidad de forma que no se viole la intimidad personal ni familiar de los sujetos participantes en el mismo. Este derecho viene reglamentado en la Ley orgánica 15/1999, en el que se regulan las condiciones en las que se pueden dar información sobre los datos del paciente. Asimismo deberán tomarse las medidas apropiadas para evitar el acceso de personas no autorizadas a los datos del ensayo. El tratamiento de los datos de carácter personal de los sujetos participantes en el ensayo se ajustará a lo establecido en la Ley Orgánica 5/1992, de Regulación del tratamiento automatizado de los datos de carácter personal, en especial en lo que al consentimiento del afectado se refiere.
Responsabilidad en la realización del ensayo
El Código Civil establece que quien por acción u omisión causa daño a otro, interviniendo culpa o negligencia, está obligado a reparar el daño causado. Por ello, para cubrir los posibles daños a los sujetos como consecuencia del ensayo clínico, su iniciación con productos en fase de investigación clínica o para nuevas indicaciones de medicamentos ya autorizados o cuando no exista interés terapéutico para el sujeto del ensayo, sólo podrá realizarse si previamente se ha concertado un seguro, del cual el promotor del ensayo es responsable de su contratación y cubrirá las responsabilidades del promotor, del investigador y sus colaboradores y del titular del hospital o centro donde el ensayo se realice.
Si el seguro no cubre enteramente los daños, el promotor del ensayo clínico, el investigador principal y el titular del hospital o centro donde se realice el ensayo son solidariamente responsables del daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clínico, así como de los perjuicios económicos que se deriven, en el caso de que éste sea consecuencia del tratamiento con la sustancia o producto objeto del ensayo o de las medidas terapéuticas o diagnósticas que se adopten durante la realización del mismo.
Ni la autorización administrativa ni el informe del Comité Ético de Investigación Clínica eximirán de responsabilidad al promotor del ensayo clínico, al investigador principal y sus colaboradores o al titular del hospital o centro donde se realice el ensayo. Se presume, salvo prueba en contrario, que los daños que afecten a la salud de la persona sujeta a ensayo, durante la realización del mismo y hasta un año después de la terminación del tratamiento, se han producido como consecuencia del ensayo. Sin embargo, una vez concluido el año, el sujeto del ensayo está obligado a probar el nexo entre el ensayo y el daño producido.
Se considera objeto de resarcimiento todos los gastos derivados del menoscabo en la salud del sujeto sometido al ensayo, así como los perjuicios económicos que de dicho menoscabo se deriven directamente. No será objeto de resarcimiento bajo el régimen de responsabilidad previsto en el presente artículo, el daño que sufra en su salud el sujeto sometido al ensayo cuando:
- Sea inherente a la enfermedad objeto de estudio.
- Se incluya dentro de los efectos secundarios propios de la medicación prescrita para dicha enfermedad.
- Sea consecuencia de la evolución propia de su enfermedad como consecuencia de la ineficacia del tratamiento.
El importe mínimo que en concepto de responsabilidad civil estará asegurado será de 30 millones de pesetas por sujeto sometido a ensayo clínico.
Producto objeto de un ensayo clínico.

Se puede dar las siguientes circunstancias:
a) Sustancia medicinal no autorizada como especialidad farmacéutica en ningún país.
b) Sustancia medicinal no autorizada como especialidad farmacéutica en España.
c) Especialidad farmacéutica autorizada en España, pero que se pretenda utilizar en condiciones de uso distintas de las autorizadas.
En los dos primeros casos en España se considerará como Medicamento en Investigación) y requerirá la autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMyPS).
En el tercer caso, de especialidades farmacéuticas autorizadas en España y que se pretenda utilizar para condiciones de uso distintas de las autorizadas, se precisará un ensayo clínico en fase IV. Según las circunstancias se exigirá requisitos semejantes a la fase I, II, III.
Conviene aclarar qué puede considerarse condición de uso distinta a la autorizada. Sanidad al autorizar una especialidad farmacéutica especifica: indicación o indicaciones para las que ha sido autorizada, forma farmacéutica y dosificación; por tanto si se pretende utilizar la especialidad para una indicación, forma farmacéutica o dosificación que no figura en la autorización sólo podrá hacerse dentro de un ensayo clínico para un conjunto de pacientes o si se utiliza para un paciente aislado será necesario solicitar el uso compasivo a la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Ver documento sobre uso Compasivo en esta página web, apartado uso compasivo).
Comunicación de efectos adversos.
El investigador está obligado a notificar de forma inmediata al promotor del estudio los efectos adversos o inesperados. El promotor notificará a la AEMyPS, a los Comités Éticos de Investigación involucrados en el ensayo y a las Comunidades Autónomas. los acontecimientos adversos con los tratamientos en investigación que hayan ocurrido en España y en otros países
Los acontecimientos adversos graves esperados, los no graves y aquellos que se consideren no relacionados con el tratamiento en estudio se incluirán de forma tabulada en el informe anual o final del ensayo clínico (RD561/1993).
En el caso de medicamentos huérfanos el seguimiento de los efectos adversos con estos tratamientos una vez comercializados es más necesario puesto que el estudio se ha realizado en un número menor de enfermos; por ello la Directiva 2001/83/CE y el RD 767/1993 exigen para estos medicamentos que el titular de la autorización realice un programa determinado de estudios cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación beneficio/riesgo.
El documento CPMP/ICH/2711/99 recoge la necesidad de la vigilancia tras la salida al mercado y/o los estudios de seguimiento a largo plazo para proporcionar información adicional sobre seguridad y eficacia para los subgrupos de la población pediátrica, puesto que, normalmente, la base de datos pediátrica es limitada cuando se autoriza un medicamento.
Códigos, declaraciones y convenios internacionales
El Código de Nuremberg de 1949 (versión en inglés).
THE NUREMBERG CODE
1. The voluntary consent of the human subject is absolutely essential.
This means that the person involved should have legal capacity to give consent; should be so situated as to be able to exercise free power of choice, without the intervention of any element of force, fraud, deceit, duress, over-reaching, or other ulterior form of constraint or coercion; and should have sufficient knowledge and comprehension of the elements of the subject matter involved, as to enable him to make an understanding and enlightened decision. This latter element requires that, before the acceptance of an affirmative decision by the experimental subject, there should be made known to him the nature, duration, and purpose of the experiment; the method and means by which it is to be conducted; all inconveniences and hazards reasonably to be expected; and the effects upon his health or person, which may possibly come from his participation in the experiment.
The duty and responsibility for ascertaining the quality of the consent rests upon each individual who initiates, directs or engages in the experiment. It is a personal duty and responsibility which may not be delegated to another with impunity.

2. The experiment should be such as to yield fruitful results for the good of society, unprocurable by other methods or means of study, and not random and unnecessary in nature.
3. The experiment should be so designed and based on the results of animal experimentation and a knowledge of the natural history of the disease or other problem under study, that the anticipated results will justify the performance of the experiment.
4. The experiment should be so conducted as to avoid all unnecessary physical and mental suffering and injury.
5. No experiment should be conducted, where there is an a priori reason to believe that death or disabling injury will occur; except, perhaps, in those experiments where the experimental physicians also serve as subjects.
6. The degree of risk to be taken should never exceed that determined by the humanitarian importance of the problem to be solved by the experiment.
7. Proper preparations should be made and adequate facilities provided to protect the experimental subject against even remote possibilities of injury, disability, or death.
8. The experiment should be conducted only by scientifically qualified persons. The highest degree of skill and care should be required through all stages of the experiment of those who conduct or engage in the experiment.
9. During the course of the experiment, the human subject should be at liberty to bring the experiment to an end, if he has reached the physical or mental state, where continuation of the experiment seemed to him to be impossible.
10. During the course of the experiment, the scientist in charge must be prepared to terminate the experiment at any stage, if he has probable cause to believe, in the exercise of the good faith, superior skill and careful judgement required of him, that a continuation of the experiment is likely to result in injury, disability, or death to the experimental subject.
[ "Trials of War Criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law No. 10", Vol. 2, pp. 181-182. Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office, 1949.]

La Declaración de Helsinki , adoptada en por 18ª Asamblea Médica Mundial, junio 1964, en la que se establecen las recomendaciones para orientar a los médicos que realizan investigaciones biomédica en seres humanos (versión en inglés). Esta declaración ha sido enmendada en diversas ocasiones:
1975: 29ª A.M.M. , Tokio, octubre.
1983 35ª A.M.M., Venecia octubre 1983.
1989: 41ª A.M.M. Hong Kong, septiembre.
1996: 48ª A.M.M. Somerset West, Sudáfrica, octubre.
2000: 52ª A.M.M. Edinburgh, Escocia, octubre.
WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000